Роден е на 26 април 1962 година во сицилијанскиот град Кастелветрано.

Неговиот татко Франческо Месина Денаро бил т.н капо мандаменто (capo mandamento), т.е. првиот човек на локалниот мафијашки клан во Кастелветрано и околните области. Тој бил познат како Дон Чичо. Припадник на мафијата бил и кумот на Матео.

„Можев да наполнам цели гробишта со луѓе кои лично ги убив“, наводно рекол самиот Денаро.

Првите проблеми со законот ги имал во 1989 година, кога учествувал во крвава пресметка меѓу два клана. Таа година тој бил обвинет за убиство на Никола Консалес, сопственик на хотел кој се пожалил на своја вработена дека „тие мали мафијаши се секогаш таму“. За жал, работничката на која и се пожалил била љубовничка на Денаро.

Тој бил обвинет и дека бил дел од групата испратена во Рим во 1992 година да го убие судијата Џовани Фалконе. На крај, групата ја повлекол босот Тото Ринa, кој се одлучил за поинаков начин на убиство, па судијата Фалконе бил убиен во експлозија на автомобил-бомба во мај 1992 година.

За време на неговата мафијашка кариера, Денаро бил немилосрден. На пример, во јули 1992 година, тој учествувал во убиството на Вимченцо Милацо, шеф на ривалски клан, а се зборува и дека Денаро лично ја убил девојката на Милацо, која во моментот на убиството била 3 месеци бремена.

По апсењето на Тото Рина во јануари 1993 година, Денаро продолжил со тактиката на терор и обезбедил логистичка поддршка за бомбашките напади во Фиренца, Милано и Рим истата година, во кои биле убиени десет, а околу 100 лица биле ранети.

Судот потоа утврдил дека тој е еден од организаторите на киднапирањето на момчето Џузепе ди Матео (12), чиј татко сведочел пред судот за убиството на судијата Фалконе. Момчето поминало 779 дена во заробеништво, потоа го убиле, а телото му било стопено во киселина.

Бегство

Месина Денаро се повлекол од очите на јавноста во летото 1993 година, кога започнало неговото 30-годишно бегство. Тој бил обвинет за мафијашки активности, убиства, кражби и поседување експлозивни направи.

Сведочењето на мафијашите, кои станаа заштитени државни сведоци во 1994 и 1996 година, откри повеќе информации за улогата на Денаро во Коза Ностра.

По големиот процес против сицилијанската мафија, тој во 2000 година беше осуден во отсуство на доживотен затвор.

За време на децениите во бегство, тој ја вршел својата работа комуницирајќи под псевдонимот „Алесио“ оставајќи пораки на парчиња хартија. Неговите активности и локациите на кои престојувал биле предмет на бројни озборувања, меѓу кои и дека целосно го променил својот изглед со пластични операции.

Обвинителката Тереза Принципато во 2015 година изјавила дека Денаро можел да избегне апсење толку долго поради поддршката од „највисокото ниво“.

„Имаме потврда дека тој бил во Бразил, Шпанија, Велика Британија и Австрија“, рекла тогаш таа.

Неколку негови соработници биле уапсени во 2020 година и тогаш се стегна обрачот околу озлогласениот мафијашки бос. Во октомври истата година, тој повторно беше осуден во отсуство, за неговата улога во убиството на судијата Фалконе.

Тој конечно беше уапсен на 16 јануари 2023 година по 30 години во бегство. Во неговото апсење учествувале повеќе од 100 припадници на безбедносните сили, а тој бил фатен во приватна клиника во Палермо, каде се лекувал од рак на дебелото црево. Во текот на ноќта со воен авион бил префрлен во затворот „Аквила“ во кој има одделение за онкологија.